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晚期胃癌能用免疫治疗吗PD-1抑制剂可以治胃癌吗
PD-1/PD-L1药物通过释放患者体内的T细胞活力达到治疗目的，这个原理适合多种癌症的治疗。对免疫治疗比较青睐的美国FDA在五年时间里仅Keytruda（可瑞达）就批准了几十种实体瘤的适应症。中国患者最关注的病症之一是胃癌，目前我国尚没有批准免疫药物，同时靶向药物也很少，大部分晚期患者的预后都不是很好。我国是全世界胃癌发病人数最多的国家，很多患者寄希望国产PD-1药物治疗晚期胃癌能够成功，最近传出的试验结果显示患者可以获益。（下图是个PD-1的药物原理）
这次披露的国产PD-1药物治疗晚期胃癌的试验是NCT02915432，主要评估特瑞普利单抗（拓益）在晚期胃癌、食管鳞癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌患者中的安全性和疗效。
注：特瑞普利单抗是君实生物研发的PD-1免疫检查点抑制剂药物，在去年12月获批用于化疗后的局部晚期或晚期黑色素瘤。
目前此项试验是一项Ib/II期的试验，晚期胃癌患者被分为2个队列。队列1中纳入58例化疗耐药患者使用特瑞普利单抗（3mg/kgd1，每两周一次）单药治疗；队列2纳入18例患者接受特瑞普利单抗（360mgd1，每三周一次）联合化疗方案（奥沙利铂或卡培他滨）两种方案，都作为一线治疗。
本次试验研究的要点：
接受特瑞普利单抗（拓益）单药治疗的晚期胃癌患者，国产PD-1药物拓益表现很好的抗肿瘤性和安全性。目前认为高肿瘤突变负荷（TMB-H）或可作为总生存（OS）的预测标志物。
本次试验的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和总生存期（OS）。探索TMB或PD-L1表达与药物效果之间的关系。
初步结果显示：
在疗效方面，队列1患者ORR为12.1％，DCR为39.7％，中位DOR为9.4个月，中位PFS为1.9个月，中位OS为4.8个月。
队列2患者的ORR为66.7％，DCR为88.9％，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。
在TMB与PD-L1表达对治疗效果预测的关系显示：
TMB-H组OS显著长于TMB-L组（14.6个月vs4.0个月，HR0.48，p=0.038），而PD-L1过表达与明显的生存获益无关。
关于安全性，在队列1中，77.6％患者至少经历过一次治疗相关不良事件，22.4％患者经历了3级或以上的TRAE。在队列2中，94.4％患者至少经历过一次TRAE，38.9％患者经历过3级或以上的TRAE。依旧说明联合治疗的副作用高于单药治疗。
研究者指出，这是首次报道抗PD-1单药作为抢救治疗或联合奥沙利铂作为一线治疗，在中国晚期胃癌患者中的安全性和有效性。
在更早之前公布另外一项II期试验中，卡瑞利珠单抗（艾立妥）联合化疗（奥沙利铂）一线治疗晚期胃或胃食管交界癌，客观缓解率达到44%。
本次试验纳入48例患者，全部未接受过标准治疗，且HER2表达阴性，其中43例可进行评估。
试验初步结果是：
28例(65%)患者观察到PR，19例（44%）患者可确认为PR，14例患者SD，10例患者出现PD，疗效持续时间和无进展生存时间未达到。
回顾国外PD-1药物Keytruda（可瑞达）治疗胃癌试验效果
该试验时KEYNOTE059（NCT02335411），这是一项开放标签，多中心，非比较，多队列试验的结果，共招募259例胃癌或胃食管连接腺癌患者。其中143例患者具有PD-L1表达和MSI/MSS或MMR状态。在这部分患者中客观缓解率为13.3%（远低于国产PD1药物效果）；只有1.4%有完全反应，11.9%有部分反应。对于药物的平均响应时间也仅有2个多月，持续一年以上的只占26%。
目前看到的两种国产PD-1药物治疗晚期胃癌的试验的规模并不大，公布的结果显示有效率相当好，优于国外知名PD-1抑制剂药物可瑞达。这样的数据真的会给患者带来更好的信心，希望能尽快完成相应的试验，通过上市审批。
免疫治疗为什么只检测PDL1而不检测PDL2
检测pd-l1是为了预测一些免疫检查点抑制剂是否有效，比如非小细胞肺癌：
非鳞癌首先进行基因检测，看看是否存在EGFR，NTRK,BRAF,ROS1,ALK基因突变，存在突变的首选靶向治疗；
如果没有突变，检测PD-L1蛋白表达，只要PD-L1＞1%都可以将单药帕博利珠单抗pembrolizumab优选作为一线疗法；
PD-L1＜1%的患者可以考虑化疗联合免疫治疗。
鳞癌检测PD-L1蛋白表达，PD-L1＞1%可以将单药帕博利珠单抗pembrolizumab优选作为一线疗法；
PD-L1＜1%首选的方案是派姆单抗pembrolizumab联合卡铂和紫杉醇或白蛋白-紫杉醇（Abraxane）。
截至目前，美国食品和药物管理局（FDA）也已批准6种抗PD-1/L1单抗用于多种晚期恶性肿瘤的治疗。面对越来越多的转而使用PD-1抑制剂，其中一部分仍然有效，但是大量的临床数据显示，如果盲用，只对20%左右的肿瘤患者起效，也就是说，有4/5的患者可能会不起作用，白花钱，还贻误宝贵的治疗时机。
我们手握特效药，却缺少有效的筛选患者的方法。
目前，学术界已经开发出众多的预测标志物，如：PD-L1表达、TMB检测、MSI检测、dMMR检测、TIL检测、甚至肠道菌群分析等，暂时PD-L2的临床指导价值尚不明确.
肿瘤免疫治疗是什么意思
肿瘤免疫治疗，其实说得简单一点就是想方设法调动或重新激活人体的免疫系统，利用活化的免疫细胞去杀伤肿瘤细胞。为什么要去调动或激活呢？因为癌症一个重要的特点就是很狡猾，获得了逃避机体免疫打击的能力，机体正常的免疫系统受到抑制，不能认出癌细胞，或者失去了打击能力，癌细胞就能不断地生长发展，失控地性生长，相当于是一个社会，出现破坏分子，如果警察系统运转正常，破坏分子难于成气候，但如果坏蛋分子能够通过某种办法蒙住警察系统的眼睛，或者使警察系统失去打击它的能力，那么它就能不断发展势力，最终导致社会正常的运转。
肿瘤免疫治疗就是要重新激活恢复免疫系统打击肿瘤的能力，能识别并杀伤肿瘤细胞。免疫治疗有被动免疫治疗和主动免疫治疗，具体来说，目前免疫治疗手段有：特异性主动免疫治疗，也就是肿瘤疫苗（这里指的是治疗性疫苗，而不是像乙肝疫苗、HPV疫苗那种针对癌症病因的预防性疫苗）；过继性免疫细胞治疗（比如CIK、DC、TIL等，但这些已证实价值非常有限，没有多少前途，现在最有前景的免疫细胞治疗是CAR－T免疫治疗，也是通过外源性输注免疫治疗实现免疫治疗，但这种免疫细胞是在体外进行了改装了，因此能精准地识别想要杀伤的肿瘤细胞）；非特异性免疫调节剂，就是通过各种方法去重新激动机体的免疫细胞来杀伤癌细胞，比如，像白介素，干扰素之类的也算是一种免疫治疗。但现在最火的应该要数免疫检查点阻断剂，也就是通过解除机体的免疫负调控机制，使被抑制的抗肿瘤免疫重新发挥作用，有点“负负得正”的那个意思，这就是大家现在听得最多的像抗CTLA4单抗，抗PD-1/PD-L1的单抗，也就晃O药，K药，T药，I药等。
晚期肺癌，免疫治疗效果如何
如今，有关肺癌的治疗，免疫治疗模式可谓炙手可热，就连家属都张口闭口PD1/PDL1。PD-1/PDL-1免疫检查点抑制剂属于免疫治疗其中一种治疗手段，是21世纪抗击癌症的新希望。
PD1/PDL1作用机制当人体T细胞功能正常运作时，能够识别及攻击肿瘤细胞。然而研究发现肿瘤细胞可以逃避T细胞摧毁，又称为免疫逃逸。而逃逸的机制是肿瘤细胞表面产生PDL-1，当免疫细胞T细胞的PD-1识别肿瘤细胞表面PDL-1后，可以抑制传导信号，T细胞就不会发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出进攻的信号。而PD1/PDL1免疫检查点抑制剂的作用就是使药物与肿瘤细胞表面PDL1结合，阻断肿瘤与T细胞间的免疫抑制信号，从而恢复机体的抗肿瘤免疫应答，T细胞功能得到重启，再次杀灭肿瘤细胞。
晚期肺癌患者，免疫治疗效果到底如何？在传统的放化疗治疗模式中，晚期的肺癌五年生存率是5%，也就是100个人里面，大概只有5个人能够活过5年。免疫治疗这种单克隆抗体的出现，提高了3倍，达到16%，3年生存率延长至30%左右。相比较而言，这是一个巨大的进步。
值得一提的是，针对PD1/PDL1的免疫治疗对部分病人来说是很有效的药，但并不是“神药”。在不进行任何筛查的晚期肺癌病人中使用，有效率只有20%。但是这20%的患者一旦有效，他的获益是显著的，而且生存也是非常长的。
免疫治疗虽然是广谱的抗肿瘤药物，但使用前仍然需要筛查合适的肺癌病人，这样才能够提高疗效，目前常用的筛选指标包括PDL1表达、肿瘤突变负荷TMB，其他像CD28分子、乳酸脱氢酶LDH等也用于辅助判断免疫治疗疗效。其中PDL1表达作为主要参考指标，按照NCCN指南，对于晚期的非小细胞肺癌，如果PD-L1≥50%，而且没有EGFR/ALK/ROS1或其他敏感基因突变，推荐一线使用免疫治疗，首选帕博利珠单抗（K药），对于这部分晚期肺小细胞肺癌（包括肺腺癌），可以一线单药使用免疫治疗，疗效远远优于化疗。对于PD-L1≥1%的晚期的非小细胞肺癌患者，且没有上述敏感基因突变的患者，推荐一线应用免疫治疗联合化疗，疗效优于单纯化疗。对于PD-L1≤1%的患者，有敏感基因突变的首选靶向治疗，没有敏感基因突变的患者首选化疗。
目前来看，吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好，尤其是肺鳞癌患者，所以晚期肺鳞癌患者在进行相应的检测后可以一线单用免疫治疗药物或联合化疗。有研究显示肺癌放疗后的病人免疫治疗效果相对较好，局部放疗后病人可以考虑免疫治疗，但对于放疗面积较大且出现放射性肺炎的病人谨慎使用，毕竟免疫治疗可能出现自身免疫性肺炎，如果二者叠加可能引起呼吸衰竭。对于敏感基因突变阳性的患者首选靶向治疗，而不是免疫治疗。当靶向治疗药物全部耐药之后，可以考虑化疗联合免疫治疗。有研究显示，接受过靶向药物治疗耐药的患者也能从四药（阿特珠单抗+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂）联合中获益，中位总生存期超过25个月。基于此，FDA于2018年12月批准四药联合方案用于无敏感基因突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。
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